Grandes descobertas
Akira Endo achou a primeira estatina num Penicillium, depois de testar milhares de caldos de fungos
Publicado em 14/10/2026 · Última alteração em 14/10/2026
Assuntos: Fungos
Em 1971, na empresa Sankyo, em Tóquio, o bioquímico Akira Endo começou a testar caldos de fungos em busca de algo que bloqueasse a HMG-CoA redutase, enzima-chave da síntese de colesterol. Em meados de 1972, o caldo de um Penicillium citrinum, isolado de arroz comprado em Kyoto, mostrou atividade. Em 1973 ele isolou o composto ML-236B, a compactina, tida como a primeira estatina.
Estatinas são uma classe de moléculas que bloqueiam a HMG-CoA redutase, a enzima que dá o passo limitante na produção de colesterol pelo organismo. Na década de 1960 a rota já era conhecida, mas os fármacos disponíveis eram pouco satisfatórios. Endo, filho de agricultores de Akita, no norte do Japão, entrou na Sankyo em 1957 e, segundo seu próprio relato, escolheu a pergunta por ter lido a biografia de Alexander Fleming, que em 1928 vira a penicilina num mofo do gênero Penicillium. A aposta era que fungos, que usam substâncias químicas contra concorrentes, poderiam produzir um inibidor da enzima. O que se segue é a história dessa busca, contada em grande parte pelo próprio Endo em 2010, sem nenhuma orientação sobre o uso de medicamentos.
A mesma molécula, achada na Inglaterra e deixada de lado
Um grupo da Beecham, na Inglaterra, isolou a mesma molécula de outro Penicillium (P. brevicompactum), como antifúngico, e a chamou de compactina. Segundo Endo, eles desistiram de usá-la contra o colesterol porque ela não baixava o colesterol de ratos.
Como se procura uma molécula em milhares de caldos
Endo não testou a enzima purificada: o HMG-CoA marcado com carbono-14 era caro demais para milhares de amostras. Usou então extratos de fígado de rato e perguntou se o caldo de cada fungo reduzia a incorporação de acetato marcado em lipídios. Os positivos passavam por um segundo teste, com mevalonato marcado. Quem falhava só no primeiro bloqueava uma etapa entre acetato e mevalonato. Foi assim que surgiram a citrinina e, depois, a compactina.
Por que a molécula encaixa na enzima
A compactina se parece com o HMG-CoA, o substrato que a enzima transforma em mevalonato, e disputa o mesmo sítio: por isso é chamada de inibidor competitivo. Em células de mamíferos em cultura, a inibição chegou à metade com 0,4 ng/ml. As células morriam em doses muito altas, mas voltavam a crescer ao receber um pouco de mevalonato, sinal de que o alvo era mesmo essa etapa. O texto não trata de uso do remédio em pessoas.
O ano em que a compactina parecia um beco sem saída
Em 1974, ratos que comeram compactina por sete dias não tiveram queda do colesterol. Endo conta que isso quase encerrou o projeto, depois de dois anos e mais de 6.000 testes. Ele passou dois anos investigando e viu que a dose repetida elevava a enzima no fígado em 8 a 10 vezes. Ao testar galinhas, cães e macacos, o efeito apareceu. A lição é de método: um modelo animal que falha não encerra a pergunta, mas obriga a entender por quê.
Da Sankyo à Merck: a passagem da bandeira
A Sankyo interrompeu a compactina em 1980. Antes, a Merck recebera amostras e confirmara os dados de Endo. Em 1979 ela isolou do Aspergillus terreus uma molécula quase idêntica, e Endo, já na Universidade de Agricultura e Tecnologia de Tóquio, achou a monacolina K no Monascus ruber; as duas eram o mesmo composto, a lovastatina, aprovada em 1987.
Como sabemos
A cronologia vem do relato do próprio Endo, em artigo aberto, e foi cruzada com a fundação Lasker e com o obituário no PNAS; não houve fonte independente dos fatos da Beecham nem dos linfomas em cães.
Em debate: Por que a compactina não baixava o colesterol de ratos
- Fato estabelecido: Endo começou a triagem de caldos de cultura de milhares de fungos em abril de 1971; um ano depois, após 3.800 cepas, apareceu o primeiro caldo com forte atividade. A fundação Lasker fala em mais de 6.000 fungos cultivados ao longo de dois anos. [1] Birth of the statins, Isolation of citrinin [2] Texto do prêmio
Contexto: Sankyo, Tóquio, 1971-1973. · Limitações: As duas contagens (3.800 cepas até o primeiro achado; mais de 6.000 fungos em dois anos) vêm de fontes diferentes e cobrem etapas diferentes da busca; o PNAS (2024) fala em 3.800 espécies da coleção da Sankyo. Não as somamos. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada - Fato estabelecido: O primeiro caldo ativo continha uma substância já conhecida, a citrinina. Ela inibia a HMG-CoA redutase, mas a pesquisa com ela foi suspensa por causa da toxicidade para os rins. [1] Isolation of citrinin
Contexto: Relato de 1972 por Endo. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada - Fato estabelecido: O segundo caldo ativo veio do mofo Penicillium citrinum, cepa Pen-51, isolado de uma amostra de arroz coletada numa loja de grãos em Kyoto, em meados de 1972. [1] Discovery of compactin (ML-236B) [3] Screening 3800 Fungal Extracts
Contexto: Verão de 1972, Kyoto. · Limitações: Endo (2010) diz arroz de uma loja de grãos; Goldstein e Brown (2024) escrevem arrozais perto de Kyoto. Seguimos o relato do próprio Endo. · Conferida em parte (texto integral), conferência automatizada - Fato estabelecido: Em julho de 1973 Endo isolou do caldo três metabólitos ativos; o mais ativo, ML-236B, ficou conhecido como compactina. Em 1976 saíram dois artigos que a descreviam como a primeira estatina. [1] Inhibition of sterol synthesis in cultured cells
Contexto: Quem diz que foi a primeira estatina é o próprio Endo; o PNAS (2024) e a fundação Lasker concordam. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada - Consenso científico: A HMG-CoA redutase catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato, etapa limitante e principal ponto de regulação da rota que leva ao colesterol. [1] Cholesterol biosynthetic pathway
Contexto: Rota elucidada nos anos 1950 por Bloch, Lynen, Cornforth e Popják; Bloch e Lynen receberam o Nobel de 1964. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada - Fato estabelecido: A estrutura da compactina lembra a do HMG-CoA, o substrato da enzima, e ela age como inibidor competitivo; segundo o PNAS, uma cadeia lateral dela é idêntica ao mevalonato, produto da reação. [1] Discovery of compactin (ML-236B) [3] Screening 3800 Fungal Extracts
Contexto: Inibição medida em células de mamíferos em cultura e com enzima de fígado de rato. · Limitações: Competitivo significa que a molécula disputa com o substrato o mesmo sítio da enzima. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada - Hipótese: A aposta de Endo era uma hipótese: ele supôs que fungos produziriam antibióticos capazes de inibir a HMG-CoA redutase, o que seria letal para esses microrganismos. [1] How to search for HMG-CoA reductase inhibitors
Contexto: Ponto de partida do projeto, em 1968-1971. · Hipótese formulada por Endo, não resultado. A triagem a testou e confirmou apenas no sentido de que achou inibidores. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada - Fato estabelecido: Como o HMG-CoA marcado com carbono-14 era caro demais para milhares de amostras, a triagem usou dois ensaios em sequência com enzimas de fígado de rato: primeiro a incorporação de acetato marcado em lipídios, depois a de mevalonato, para localizar o passo bloqueado. [1] How to search for HMG-CoA reductase inhibitors
Contexto: Método da Sankyo, 1971 em diante. · Limitações: Um caldo ativo só no primeiro ensaio era apenas suspeito; o composto precisava ser isolado e testado diretamente na enzima. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada - Fato estabelecido: Endo conta que a biografia de Alexander Fleming, que em 1928 descobrira a penicilina num mofo do gênero Penicillium, o inspirou; o PNAS observa que o fungo de Endo pertence ao mesmo gênero. [1] Isolation of citrinin [3] Screening 3800 Fungal Extracts
Contexto: A inspiração é declarada por Endo, não verificável por outro documento. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada - Interpretação: Em 1974 a compactina não baixou o colesterol de ratos alimentados com ela por sete dias. Endo atribuiu isso ao aumento de 8 a 10 vezes da enzima no fígado; o PNAS aponta que roedores carregam a maior parte do colesterol em HDL, que as estatinas não reduzem. [1] Compactin does not work in rats [3] Screening 3800 Fungal Extracts
Contexto: Experimento da Sankyo em ratos; a espécie importa para o resultado. · Limitações: As duas explicações são de autores diferentes e não se excluem; o texto de 2010 foca a indução da enzima, o de 2024 a distribuição do colesterol entre lipoproteínas. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada - Fato estabelecido: O projeto seguiu porque a compactina funcionou em outros animais: o colesterol de galinhas poedeiras caiu 50% em um mês (dado não publicado, segundo Endo), e efeitos marcantes foram confirmados em cães e macacos. [1] Compactin was highly effective in hens, dogs and monkeys
Contexto: Primavera de 1976; o Projeto de Desenvolvimento da Compactina foi lançado em agosto de 1976. · Limitações: O dado das galinhas é relato de Endo, sem publicação. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada - Fato estabelecido: A Beecham Pharmaceuticals, na Inglaterra, achou a compactina como antifúngico em outro mofo, o Penicillium brevicompactum, mas não a desenvolveu contra o colesterol porque ela não baixava o colesterol de ratos. [1] Compactin was highly effective in hens, dogs and monkeys [3] Screening 3800 Fungal Extracts
Contexto: Anos 1970; o motivo apresentado é o de Endo e de Goldstein e Brown, não de documento da Beecham. · Limitações: Nenhum documento da própria Beecham foi consultado. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada - Fato estabelecido: Em fevereiro de 1978, o médico Akira Yamamoto passou a tratar com compactina oito pacientes japoneses com hipercolesterolemia grave e viu queda de cerca de 30% no colesterol; a Sankyo interrompeu o desenvolvimento do composto em agosto de 1980. [1] Discontinuation of compactin development [3] Screening 3800 Fungal Extracts
Contexto: Estudo exploratório no Japão. Este post conta a história e não dá orientação de uso. · Limitações: Endo relata que a empresa citou linfomas em cães com doses muito altas, em comunicações pessoais; não há documento aberto sobre isso, e ele considera que o desenvolvimento poderia ter seguido. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada - Fato estabelecido: A Merck, que recebera amostras de compactina da Sankyo, isolou em fevereiro de 1979 uma molécula parecida do fungo Aspergillus terreus; Endo isolou no mesmo mês a monacolina K do Monascus ruber, e depois se viu que era o mesmo composto, a lovastatina, a primeira estatina comercial, aprovada nos EUA em setembro de 1987. [1] Birth of the first commercial statin [3] Merck Receives First FDA Approval in 1987
Contexto: Nos EUA e no Japão, entre 1979 e 1987. · Limitações: Aprovação na FDA; outras datas e países não foram examinados. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada - Fato estabelecido: Endo recebeu o prêmio Lasker-DeBakey de pesquisa médica clínica em 2008, em Nova York, e morreu em 5 de junho de 2024, aos 90 anos. [3] Parágrafo inicial
Contexto: Obituário de Goldstein e Brown, ganhadores do Nobel de 1985, que colaboraram com Endo. · Limitações: A frase "salvou milhões de vidas" do obituário é avaliação dos autores, não usada no texto. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
Fontes
- Proceedings of the Japan Academy, Series B (The Japan Academy) — A historical perspective on the discovery of statins
Endo, A. · 2010 · Revisão ou síntese científica · lida na íntegra · consultada em 14/10/2026 DOI 10.2183/pjab.86.484 - Albert and Mary Lasker Foundation — Akira Endo: Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award 2008 (descoberta das estatinas)
Lasker Foundation · 2008 · Documento institucional · lida na íntegra · consultada em 14/10/2026 - Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) — Akira Endo, who discovered a “penicillin” for heart attacks (1933 to 2024)
Goldstein, J. L.; Brown, M. S. · 2024 · Revisão ou síntese científica · lida na íntegra · consultada em 14/10/2026 DOI 10.1073/pnas.2416550121
Histórico de alterações
- Versão 1 · 14/10/2026 — Primeira versão (produção 1.000, lote 18; conferência de trechos automatizada)