Genética

Mesma variante, resultados diferentes: penetrância incompleta e expressividade variável em genética

Publicado em 12/10/2026 · Última alteração em 12/10/2026

Assuntos: Genética

Uma mesma variante genética pode causar doença numa pessoa, um quadro leve em outra e nada numa terceira. Penetrância é a proporção de portadores que manifesta o traço; expressividade é a variação de intensidade entre os que o manifestam. Outras variantes, regulação gênica, mosaicismo, idade, ambiente e acaso ajudam a explicar, mas muitas causas seguem desconhecidas.

Uma variante é uma diferença na sequência de DNA em relação a outras pessoas. Em doenças monogênicas (ligadas a um só gene), esperava-se que quem herdasse a variante tivesse a doença, e do mesmo jeito. Não é o que se observa: a variante é só uma peça de um sistema. O genoma inteiro, a regulação dos genes, a idade, o ambiente e variações ao acaso na atividade celular influenciam se o traço aparece (penetrância) e com que intensidade (expressividade). Isso vale para condições dominantes e, mais raramente, recessivas. A penetrância é uma propriedade de um grupo de portadores, não de um indivíduo.

Idênticos por construção, mesmo assim diferentes

Camundongos de laboratório com o mesmo fundo genético, mesma variante e condições padronizadas também mostraram penetrância incompleta e expressividade variável em estudo com centenas de genes desativados.

Três conceitos que se confundem

Penetrância responde se o traço aparece ou não; expressividade, com que gravidade. Numa figura da revisão de Kingdom e Wright, um genótipo pode ter 60% de penetrância, ou 100% com intensidades diferentes, ou os dois efeitos juntos. Pleiotropia é outra coisa: variantes diferentes no mesmo gene causando fenótipos distintos. Na prática se misturam, sobretudo em coortes grandes, em que é difícil achar a causa da diversidade.

O que pode deslocar o resultado

A revisão lista modificadores: variantes comuns e reguladoras em outros pontos do genoma, o mosaicismo (só parte das células tem a variante), a eficiência com que a célula descarta RNAs defeituosos, diferenças epigenéticas, a idade e fatores ambientais. Um modelo de limiar ajuda a imaginar: algumas variantes bastam sozinhas para passar do limiar da doença; outras só o ultrapassam com ajuda de outros fatores. A revisão ressalta que, para vários mecanismos, a evidência em humanos ainda é limitada.

Como sabemos: da clínica à população e ao camundongo

Durante décadas a penetrância foi medida em famílias e clínicas com muitos afetados, o que tende a superestimá-la. Com sequenciamento em coortes populacionais, achou-se muito mais portadores sem a doença, mas voluntários costumam ser mais saudáveis, então o viés vai para o outro lado. Já os camundongos do IMPC, com fundo genético uniforme, mostraram que a variação aparece mesmo sem diferenças de genoma e de ambiente controlado, o que sugere papel do acaso molecular, ainda como hipótese.

O que isso não diz

Penetrância e expressividade são estimativas de grupo. Mesmo para BRCA1 e BRCA2, a MedlinePlus afirma que médicos não conseguem prever quem desenvolverá câncer nem quando. Este texto explica conceitos; não serve para estimar o risco de uma pessoa ou de uma família, algo que depende de histórico, tipo exato de variante e avaliação com profissionais de genética.

Como sabemos

Definições e exemplos vêm de uma revisão aberta, de texto institucional dos EUA e de um estudo em camundongos; os mecanismos de cada caso são tratados como hipóteses.

• Consenso científico: Penetrância é a proporção de pessoas com um determinado genótipo que apresentam os sintomas clínicos esperados; se todas apresentam até certa idade, a penetrância é completa, e abaixo disso é incompleta (ou reduzida). [1] Incomplete Penetrance and Variable Expressivity, §1
  Contexto: Definição usada em genética médica; vale para qualquer variante, dominante ou recessiva. · Limitações: A penetrância só tem sentido junto de uma idade de referência, porque muitas doenças aparecem tarde. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Consenso científico: Expressividade variável é a variação na gravidade do quadro entre as pessoas afetadas que têm o mesmo genótipo. [1] Incomplete Penetrance and Variable Expressivity, §1
  Contexto: Distingue-se da penetrância (se aparece ou não) e da pleiotropia (variantes diferentes no mesmo gene com fenótipos diferentes). · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Consenso científico: A penetrância reduzida provavelmente resulta de uma combinação de fatores genéticos, ambientais e de estilo de vida, muitos ainda desconhecidos. [2] seção Reduced penetrance
  Contexto: Texto de divulgação da biblioteca de medicina dos EUA (MedlinePlus), sobre condições hereditárias em geral. · Limitações: Diz provavelmente: o peso de cada fator varia por doença e por pessoa e, em muitos casos, não está medido. · Conferida na fonte (página institucional), conferência automatizada
• Fato estabelecido: Na síndrome de Marfan, algumas pessoas têm só sinais leves (altura elevada, corpo magro, dedos longos e finos) e outras têm complicações graves do coração e dos vasos, embora a maioria tenha variante no mesmo gene, FBN1. [2] seção Variable expressivity
  Contexto: Exemplo de expressividade variável em condição autossômica dominante. · Conferida na fonte (página institucional), conferência automatizada
• Estimativa: Em coortes populacionais, as estimativas de penetrância para portadores de variantes monogênicas ficam em média em 60% ou menos para a maioria das condições. [1] Clinical Versus Population Cohorts
  Contexto: Coortes populacionais com sequenciamento e dados médicos, em que a doença grave tende a estar menos representada que em clínicas. · Limitações: Voluntários de coortes costumam ser mais saudáveis que a média, o que pode reduzir a penetrância estimada; coortes clínicas tendem ao oposto. · Valor de revisão que cita Goodrich et al. (2021); depende de como cada coorte foi montada. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Evidência forte: Estudos populacionais grandes encontraram variantes aparentemente patogênicas com frequência muito maior do que se estimava a partir de coortes clínicas ou familiares pequenas. [1] Incomplete Penetrance and Variable Expressivity, §5
  Contexto: A revisão diz que essa frequência indica penetrância incompleta, expressividade variável ou classificação errada de algumas variantes. · Limitações: Parte dessas variantes pode ter sido classificada como patogênica por engano, o que também explicaria o achado. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Evidência forte: Portadores de variantes suspeitas de causar diabetes MODY nos genes HNF1A e HNF4A desenvolvem diabetes bem mais tarde, ou não desenvolvem, quando testados fora do contexto de encaminhamento clínico por suspeita de MODY. [1] Clinical Versus Population Cohorts
  Contexto: MODY é uma forma de diabetes de herança dominante com início em geral na juventude. Exemplo citado pela revisão a partir de Mirshahi et al. (2021), que não lemos. · Limitações: Mostra que a penetrância depende de como os portadores são encontrados (viés de seleção). · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Evidência forte: Em camundongos knockout com o mesmo fundo genético e condições padronizadas, penetrância incompleta e expressividade variável foram comuns. [3] Subviable genes and incomplete penetrance
  Contexto: Consórcio Internacional de Fenotipagem de Camundongos (IMPC): linhagem C57BL/6N, genes desativados um a um. · Limitações: Resultado em camundongos de laboratório; não mede quanto do fenômeno em humanos vem de acaso e quanto de diferenças genéticas. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Hipótese: Uma hipótese para essa variação em animais geneticamente idênticos é a variação aleatória, célula a célula, na atividade dos genes de vias biológicas tamponadas, em que genes parálogos podem compensar a falha. [3] Subviable genes and incomplete penetrance
  Contexto: Genes parálogos são cópias de origem comum no genoma que podem ter funções parecidas. Os autores observam que linhagens subviáveis tinham mais parálogos do que as letais. · Limitações: Hipótese em discussão; outros fatores não controlados também podem contribuir. · Os autores dizem que os dados são consistentes com um modelo de variação estocástica; o estudo não testa o mecanismo diretamente. · Conferida em parte (texto integral), conferência automatizada
• Estimativa: Em portadores de variantes de alto risco para câncer de mama (BRCA), a diferença de risco entre o décimo mais alto e o mais baixo de um escore de risco poligênico foi superior a 10%. [1] Genetic Modifiers, Polygenic Risk
  Contexto: Escore de risco poligênico (PRS): soma de efeitos de muitas variantes comuns no genoma, calculada a partir de estudos de associação. · Limitações: Informação de segunda mão (revisão citando o estudo original, não lido). · Resultado de Kuchenbaecker et al. (2017) relatado pela revisão; a revisão não detalha a medida exata. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Evidência forte: A doença monogênica costuma ser menos grave em pessoas mosaicas (em que só parte das células tem a variante) do que em quem tem a variante em todas as células, e o mosaicismo pode resultar em não penetrância ou expressividade reduzida. [1] Somatic Mosaicism
  Contexto: Mosaicismo somático: mutações que surgem depois da fecundação, durante divisões celulares, e ficam só em parte das células. · Limitações: Mosaicismo pode passar despercebido quando só um tecido é testado. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Hipótese: Dois pacientes com a mesma variante truncante no gene DMD tiveram quadros diferentes, distrofia de Duchenne num e a Becker, mais branda, no outro; suspeita-se que a diferença venha de menor eficiência de um mecanismo de descarte de RNA defeituoso (NMD) no menos afetado. [1] Nonsense-Mediated Decay Efficiency
  Contexto: Variante truncante (PTV): interrompe a leitura do gene e, em geral, leva à destruição do RNA mensageiro pelo NMD; com NMD fraco, sobra proteína alterada mas ainda parcialmente funcional. · Limitações: Exemplo de dois pacientes, citado de Kerr et al. (2001) e Torella et al. (2020), não lidos. · A própria revisão fala em causa suspeita (suspected). · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Fato estabelecido: Em gêmeos monozigóticos, um com variante homozigótica patogênica no gene GBA foi diagnosticado com doença de Gaucher e o outro permaneceu sem sintomas; diferenças epigenéticas foram propostas como explicação. [1] Epigenetics
  Contexto: Gêmeos monozigóticos (idênticos) têm o mesmo DNA herdado; a explicação epigenética é apenas proposta. · Limitações: A explicação por diferenças no epigenoma é hipótese (posited); a revisão nota que estudos epigenéticos são difíceis por variarem com tecido e tempo. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Estimativa: Em portadores de variantes patogênicas em BRCA1 e BRCA2, o risco acumulado de câncer de mama até os 70 anos é de 57–65% e 45–49%, respectivamente, segundo meta-análises citadas. [1] Age
  Contexto: Penetrância dependente da idade: o risco acumula com os anos. · Limitações: Faixas populacionais; não predizem o que ocorrerá com uma pessoa. · Faixas de meta-análises antigas (Antoniou et al., 2003; Chen e Parmigiani, 2007) citadas pela revisão; variam com família, idade e outros fatores. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada

Fontes

1. Frontiers in Genetics — Incomplete Penetrance and Variable Expressivity: From Clinical Studies to Population Cohorts
   Kingdom, R.; Wright, C. F. · 2022 · Revisão ou síntese científica · lida na íntegra · consultada em 12/10/2026 DOI 10.3389/fgene.2022.920390
2. National Library of Medicine (EUA), MedlinePlus — What are reduced penetrance and variable expressivity?
   MedlinePlus Genetics · s.d. · Documento institucional · lida na íntegra · consultada em 12/10/2026
3. Nature (manuscrito de autor no PMC) — High-throughput discovery of novel developmental phenotypes
   Dickinson, M. E. et al. · 2016 · Artigo científico original · lida na íntegra · consultada em 12/10/2026 DOI 10.1038/nature19356

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