Genética

Herança perdida: em 2009, variantes de GWAS explicavam cerca de 5% da altura; a herdabilidade estimada era 80%

Publicado em 12/10/2026 · Última alteração em 12/10/2026

Assuntos: Genética

As primeiras GWAS (estudos de associação genômica ampla) acharam variantes de efeito pequeno demais: em 2009, pelo menos 40 locos explicavam cerca de 5% da variância da altura, de herdabilidade estimada em cerca de 80%. A lacuna encolheu ao somar todos os SNPs de uma vez (45% em 2010), com amostras de milhões de pessoas (12.111 SNPs captam quase toda a parte comum) e com genomas sequenciados (68% em 2022). Parte ainda é disputada.

Uma GWAS compara o DNA de muita gente para achar SNPs, letras do genoma que variam entre pessoas, associados a uma característica. Herdabilidade é a proporção da variação de uma característica, numa população, atribuível a fatores genéticos aditivos; costuma ser estimada em estudos de famílias. A expressão 'herança perdida' (missing heritability) nomeia a distância entre esse número e o que as variantes achadas conseguiam explicar. Em 2009, Manolio e colegas listaram candidatas para a diferença: variantes raras, variantes estruturais, interações e ambiente compartilhado. Desde então, três respostas parciais apareceram: somar efeitos minúsculos, ampliar as amostras e sequenciar o genoma inteiro.

A lacuna não era igual em todas as doenças

Na degeneração macular relacionada à idade, poucas variantes comuns de efeito grande explicavam boa parte da herdabilidade. Na doença de Crohn, a fração explicada era bem menor, apesar de muito mais variantes achadas, segundo a revisão de Manolio e colegas.

Por que 80% e 5% não precisavam coincidir

A herdabilidade de 80% vem de estudos de famílias, e Manolio e colegas lembram que ela pode ser inflada por efeitos não aditivos, ambiente compartilhado e interações entre genes e ambiente. Já os 5% eram a soma de apenas 40 locos que passaram o limiar estrito de significância. Os dois números medem coisas diferentes, e a lacuna era em parte um problema de método, em parte de variantes ainda não vistas.

Como sabemos: somar todos os SNPs ao mesmo tempo

Em vez de testar cada SNP e descartar os não significativos, Yang e colegas estimaram quanto da variação da altura 294.831 SNPs explicam juntos em 3.925 pessoas não aparentadas: 45%. Concluíram que boa parte da herdabilidade não faltava, estava diluída em efeitos minúsculos. O método não aponta quais variantes são causais, e a diferença até 80% foi atribuída, como hipótese, a variantes menos frequentes que os SNPs das matrizes.

O mapa de 2022 e o que ele não cobre

Com 5,4 milhões de pessoas, Yengo e colegas acharam 12.111 SNPs independentes que respondem por quase toda a herdabilidade atribuível a variantes comuns. Em ascendência europeia esses SNPs explicam cerca de 40% da variância; em outras ancestralidades, 10 a 20%. O mapa é 'saturado' só para variantes comuns e para europeus, o que também limita o que se pode prever em outros povos.

O que sobra e por que ainda se discute

Com genomas completos de 25.465 europeus, Wainschtein e colegas estimaram 0,68 de herdabilidade para altura, perto dos 0,7 a 0,8 de famílias. Interpretam que variantes raras são fonte importante do resto. O erro-padrão é 0,10 e os autores discutem inflação por estratificação populacional. A outra hipótese, herdabilidade de famílias superestimada, continua em pé. O modelo omnigênico é tema de outro artigo.

Como sabemos

Números lidos nas cinco fontes, mas partes do documento foram lidas por extração e o debate sobre variantes raras segue aberto.

Em debate: Variantes raras mal captadas por SNPs comuns, ou herdabilidade de famílias superestimada por ambiente comum e efeitos não aditivos. As duas hipóteses não se excluem e a estimativa por sequenciamento tem erro-padrão de 0,10.

• Fato estabelecido: Em 2009, pelo menos 40 locos (regiões do genoma) associados à altura humana explicavam só cerca de 5% da variância fenotípica, embora a herdabilidade da altura fosse estimada em cerca de 80%. [1] Introdução
  Contexto: Altura, em estudos de associação genômica ampla (GWAS) até 2009, sobretudo em pessoas de ascendência europeia. · Limitações: A estimativa de 80% vem de estudos de famílias e pode estar inflada (ver a2 e a15). · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Consenso científico: Herdabilidade, no sentido estrito, é a proporção da variância de uma característica, numa população, atribuível a fatores genéticos aditivos; é tipicamente estimada em estudos de famílias e pode variar entre ambientes. [1] Seção sobre herdabilidade e estimativas
  Contexto: Definição usada no debate sobre a herança perdida. · Limitações: Descreve uma proporção numa população e num ambiente, não o quanto um indivíduo depende dos genes. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Fato estabelecido: A maioria das variantes comuns achadas por GWAS, sozinhas ou combinadas, aumentava o risco de doença só em 1,1 a 1,5 vez e explicava pouco da herdabilidade. [1] Introdução
  Contexto: Doenças e características complexas estudadas por GWAS até 2009. · Limitações: Existem exceções com variantes de efeito grande (ver a4). · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Fato estabelecido: A lacuna variava entre doenças: na degeneração macular relacionada à idade, poucas variantes comuns de efeito grande explicavam boa parte da herdabilidade; na doença de Crohn, a fração explicada era bem menor apesar de muito mais variantes identificadas. [1] Seção sobre arquitetura alélica
  Contexto: Situação em 2009. · Limitações: Parte da diferença pode refletir o estágio da investigação de cada doença, segundo a própria revisão. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Hipótese: Manolio e colegas listaram fontes possíveis da herança perdida: variantes raras que as matrizes de genotipagem não captam, variantes estruturais mal cobertas, interações entre genes e ambiente compartilhado entre parentes não descontado. [1] Seção sobre variantes raras
  Contexto: Lista de explicações candidatas em 2009, não de resultados. · Limitações: São hipóteses de trabalho; a revisão diz faltar consenso sobre prioridades. · Hipóteses propostas em 2009; partes delas foram depois testadas (a8, a9, a14). · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Fato estabelecido: Segundo Visscher e colegas, em 2008 só 40 SNPs de significância genômica eram conhecidos para altura e explicavam cerca de 5% da herdabilidade; em 2014 eram cerca de 700, explicando mais de 20%. [3] Seção sobre tamanho da amostra
  Contexto: Altura; o crescimento acompanhou o aumento do tamanho das amostras. · Limitações: Manolio usa 5% da variância fenotípica; Visscher escreve 5% da herdabilidade. As duas formulações não são idênticas. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Fato estabelecido: Em 2010, Yang e colegas estimaram que 294.831 SNPs, analisados juntos em 3.925 indivíduos não aparentados, explicavam 45% da variância da altura. [2] Resumo
  Contexto: Amostra de adultos; altura. · Limitações: Amostra de cerca de 4 mil pessoas; o erro-padrão não é reproduzido aqui. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Interpretação: Segundo Yang e colegas, grande parte da herdabilidade da altura não estava ausente: estava em muitos SNPs de efeito pequeno demais para passar o limiar estrito de significância das GWAS. [2] Resumo
  Contexto: Altura, em 2010. · Limitações: Conclusão dos autores a partir de um modelo estatístico, sem identificar cada variante. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Hipótese: Os mesmos autores atribuíram a diferença entre 80% e 45% ao desequilíbrio de ligação incompleto entre as variantes causais e os SNPs das matrizes, possivelmente porque as causais têm frequência menor, mas não puderam distinguir variantes muito raras. [2] Discussão
  Contexto: Altura, matrizes de genotipagem de 2010. · Limitações: Hipótese dos autores, apresentada como sugestão. · Apresentada como sugestão e com ressalva sobre variantes raríssimas. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Fato estabelecido: Uma GWAS com 5,4 milhões de pessoas de ancestralidades diversas achou 12.111 SNPs independentes associados à altura que respondem por quase toda a herdabilidade atribuível a variantes genéticas comuns. [5] Resumo
  Contexto: Altura; resultado dito 'saturado' para ascendência europeia. · Limitações: Trata de variantes comuns; não inclui as raras. A saturação vale para a ascendência europeia. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Fato estabelecido: Esses SNPs explicam cerca de 40% da variância da altura em populações de ascendência europeia, mas só cerca de 10 a 20% em populações de outras ancestralidades. [5] Resumo
  Contexto: Estimativa fora da amostra, por ancestralidade. · Limitações: Os autores atribuem a queda provavelmente a desequilíbrio de ligação e frequências alélicas diferentes. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Estimativa: Com sequenciamento do genoma completo de 25.465 europeus não aparentados, a herdabilidade estimada foi 0,68 (erro-padrão 0,10) para altura e 0,30 (erro-padrão 0,10) para índice de massa corporal. [4] Resumo
  Contexto: Adultos de ascendência europeia. · Limitações: Estimativas com erro-padrão de 0,10; os autores discutem que podem estar infladas por estratificação populacional não corrigida. · Estimativa com erro-padrão relevante. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Fato estabelecido: Para a altura, a estimativa obtida com o genoma completo ficou próxima da herdabilidade obtida em estudos de famílias, de 0,7 a 0,8; para o IMC não ficou. [4] Resultados
  Contexto: Comparação entre sequência e estudos de pedigree. · Limitações: Os autores ressalvam possível inflação por estratificação. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Interpretação: Os autores concluem que variantes raras, sobretudo em regiões de baixo desequilíbrio de ligação, são uma fonte importante da herdabilidade que ainda falta. [4] Resumo
  Contexto: Altura e IMC em europeus. · Limitações: Inferência estatística com erro-padrão de 0,10, não a identificação de variantes raras específicas. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Em debate: A diferença restante entre herdabilidade por SNPs e por pedigree tem duas explicações plausíveis, segundo o artigo: causais raras mal captadas por SNPs comuns, ou herdabilidade de pedigree superestimada por ambiente comum ou variação genética não aditiva. [4] Introdução
  Contexto: Altura e IMC. · Limitações: As duas hipóteses não se excluem. · Os autores apresentam as duas como hipóteses em disputa. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada

Fontes

1. Nature (manuscrito de autor no PubMed Central) — Finding the missing heritability of complex diseases
   Manolio, T. A. et al. · 2009 · Revisão ou síntese científica · lida na íntegra · consultada em 12/10/2026 DOI 10.1038/nature08494
2. Nature Genetics (manuscrito de autor no PubMed Central) — Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height
   Yang, J. et al. · 2010 · Artigo científico original · lida na íntegra · consultada em 12/10/2026 DOI 10.1038/ng.608
3. American Journal of Human Genetics — 10 Years of GWAS Discovery: Biology, Function, and Translation
   Visscher, P. M. et al. · 2017 · Revisão ou síntese científica · lida na íntegra · consultada em 12/10/2026 DOI 10.1016/j.ajhg.2017.06.005
4. Nature Genetics (manuscrito de autor no PubMed Central) — Assessing the contribution of rare variants to complex trait heritability from whole-genome sequence data
   Wainschtein, P. et al. · 2022 · Artigo científico original · lida na íntegra · consultada em 12/10/2026 DOI 10.1038/s41588-021-00997-7
5. Nature — A saturated map of common genetic variants associated with human height
   Yengo, L. et al. · 2022 · Artigo científico original · lida na íntegra · consultada em 12/10/2026 DOI 10.1038/s41586-022-05275-y

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