Genética

Fome Holandesa de 1944–45: metilação do IGF2 em expostos no útero não é prova de herança epigenética

Publicado em 13/10/2026 · Última alteração em 13/10/2026

Assuntos: Genética

Adultos concebidos durante a fome de 1944–45 nos Países Baixos tinham, seis décadas depois, 5,2% menos metilação (em termos relativos) numa região do gene IGF2 do que irmãos do mesmo sexo não expostos (Heijmans, 2008). Mas essas pessoas foram expostas elas mesmas, no útero: o estudo não mediu filhos nem netos. Herança epigenética entre gerações em humanos segue em debate, sem prova conclusiva.

Metilação do DNA é a adição de grupos metil a certas citosinas, que ajuda a regular quanto um gene é lido sem mudar a sequência. O IGF2 é um gene de crescimento com "imprinting": só a cópia herdada do pai costuma ser lida, e uma região de controle (DMR, região diferencialmente metilada) mantém isso. Entre novembro de 1944 e o início de 1945, um embargo alimentar deixou o oeste dos Países Baixos com fome; os registros de saúde seguiram intactos, o que permitiu localizar décadas depois quem nasceu de gestações expostas. A distinção central é esta: efeito em quem foi exposto no útero é uma coisa; transmissão de marcas pela linhagem germinativa a gerações que não viveram a fome é outra, bem mais difícil de provar.

A marca apareceu em bebês de peso normal

As diferenças de metilação surgiram em quem foi exposto à fome nas primeiras semanas de gestação e nasceu com peso normal. O peso ao nascer, usado em muitos estudos como medida de privação, não revelou o que o DNA mostrou.

Como sabemos: irmãos como comparação

O Hunger Winter Families Study localizou pessoas nascidas em hospitais e escolas de parteiras de Amsterdã, Roterdã e Leiden entre 1945 e o início de 1946. Cada pessoa concebida durante a fome foi comparada com um irmão do mesmo sexo não exposto, o que iguala parte do fundo genético e familiar. Mediu-se a metilação de cinco CpGs do IGF2 por espectrometria de massa, e a diferença foi de 0,488 contra 0,515. Quem foi exposto só no fim da gestação não mostrou diferença.

Efeito pequeno, causa em aberto

A diferença corresponde a cerca de meio desvio padrão e é pequena em termos absolutos. Variantes genéticas ao redor do IGF2 e a fome mostraram efeitos de tamanho parecido e somados. Os autores veem a fome como explicação compatível com o que se vê em ratos, sem descartar outros estresses. Associação, aqui, não é causa demonstrada, e os efeitos dessas mudanças sobre a saúde não são tema deste artigo.

O que seria preciso para falar em herança

Exposição direta e herança não são a mesma coisa. Gestante, feto e as células germinativas do feto são todos expostos de uma vez. Em animais, só se fala em transmissão pela linhagem germinativa ao estudar a terceira geração, no caso de uma fêmea gestante exposta. Em humanos, ambiente e cultura compartilhados não podem ser excluídos, e os estudos de avós e netos aguardam replicação. O debate segue aberto.

Limites do desenho e de outras fomes

A revisão de 2026 lembra que controles concebidos depois da fome podem trazer marcas já presentes no óvulo e que o sangue nem sempre reflete o tecido relevante. Um estudo da fome chinesa achou aumento, não queda, da metilação numa posição do IGF2, com controles mais jovens que os expostos. As divergências não derrubam o achado de 2008, mas mostram que ele ainda não virou regra geral.

Como sabemos

O resultado de 2008 e a distinção entre exposição direta e herança estão bem sustentados; o debate sobre transmissão em humanos depende de comentário e revisão críticos, e a comparação com a fome chinesa vem de segunda mão.

Em debate: Em plantas, nematódeos e moscas está documentada; em mamíferos e humanos é debatida, porque herança genética, ecológica e cultural se confundem com ela. Estudos humanos de avós e netos aguardam replicação independente.

• Fato estabelecido: A fome foi consequência de um embargo alimentar imposto pelos alemães ao oeste dos Países Baixos no inverno de 1944–45, e a ração oficial diária média no período estudado foi de 667 kcal. [1] Results, Periconceptional Exposure
  Contexto: Oeste dos Países Baixos, dezembro de 1944 a junho de 1945. · Limitações: É a ração oficial distribuída, não o consumo real de cada gestante. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Evidência forte: Em 60 pessoas concebidas durante a fome, a metilação média de cinco pontos CpG da região de controle do IGF2 foi 0,488, contra 0,515 nos irmãos do mesmo sexo não expostos: 5,2% menos, em termos relativos. [1] Results, Periconceptional Exposure
  Contexto: Adultos de cerca de 58 anos, sangue total, comparados com o irmão do mesmo sexo para igualar parte do fundo genético. O artigo confirmou a diferença ao repetir a medição em 46 dos 60 pares (5,6% menos). · Limitações: Amostra pequena (60 pares) e um único conjunto de CpGs; a diferença corresponde a cerca de 0,48 desvio padrão dos controles. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Evidência forte: Quem foi exposto à fome só no fim da gestação não mostrou diferença de metilação do IGF2 em relação aos irmãos, o que sugere que o momento da exposição importa. [1] Results, Late Gestational Exposure
  Contexto: 62 pessoas expostas por pelo menos 10 semanas no fim da gestação, comparadas com os irmãos. · Limitações: Os autores notam que a dependência do momento pode refletir o desenvolvimento dos tecidos, e só o sangue foi analisado. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Fato estabelecido: O que o estudo de 2008 mostra é uma diferença de metilação, seis décadas depois, em pessoas que foram elas mesmas expostas à fome no útero; os autores falam em marcas que persistem ao longo da vida do exposto, não em transmissão a descendentes. [1] Resumo
  Contexto: Os indivíduos analisados são os que estavam em gestação durante a fome; filhos e netos deles não foram avaliados no artigo. · Limitações: A ausência de dados sobre descendentes é uma leitura do desenho descrito no artigo, não uma frase literal dele. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Interpretação: Os autores consideram os dados compatíveis com a fome como causa da menor metilação, por analogia com ratos, mas afirmam que o efeito de outros estresses, como frio e estresse emocional, não pode ser descartado. [1] Discussion
  Contexto: Comparação com ratas alimentadas com dieta pobre em proteína antes e durante a gestação. · Limitações: Estudo observacional: associação não é causa, e a própria discussão do artigo reconhece outros fatores possíveis. · Interpretação dos autores, apoiada em analogia com modelos animais; o artigo também diz que a contribuição de outros estresses não pode ser excluída. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Evidência forte: As diferenças de metilação apareceram em pessoas expostas no início da gestação que nasceram com peso normal, enquanto a exposição no fim da gestação reduziu o peso ao nascer sem alterar a metilação do IGF2. [1] Discussion
  Contexto: Peso médio ao nascer: 3.612 g no grupo exposto na concepção e 3.126 g no grupo exposto no fim da gestação. · Limitações: Peso ao nascer e metilação do IGF2 não se associaram (P = 0,39) nesse conjunto de dados. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Evidência forte: Num estudo posterior com os mesmos 60 pares, a fome e a variação genética tiveram efeitos independentes, aditivos e de tamanho semelhante, ambos pequenos em termos absolutos (menos de 3%) sobre a metilação da região IGF2/H19. [2] Abstract
  Contexto: Mesma coorte de expostos na concepção e irmãos; sangue total. · Limitações: Os autores dizem que as consequências funcionais de mudanças tão pequenas ainda precisam ser estabelecidas. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Consenso científico: Segundo Horsthemke, o aumento de doenças cardiovasculares e metabólicas em adultos expostos à Fome Holandesa no útero não se deve à transmissão de informação epigenética pela linhagem germinativa materna, mas a efeito direto da exposição intrauterina ("programação fetal"). [3] Fetal programming and intergenerational inheritance
  Contexto: A fome atingiu as gestantes, os fetos e as células germinativas fetais; se estas e a geração seguinte são afetadas, o termo é herança intergeracional. · Limitações: É a avaliação de um autor num comentário, sobre doenças em adultos; não é medida direta da metilação do IGF2. · Interpretação de um comentário crítico (Horsthemke, 2018), coerente com a distinção entre exposição direta e transmissão germinativa. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Em debate: Herança epigenética transgeracional é a transmissão de informação epigenética pela linhagem germinativa; em plantas, nematódeos e moscas é documentada, mas em mamíferos, e em humanos em especial, é tema de debate, em grande parte porque herança genética, ecológica e cultural se misturam com ela. [3] Abstract
  Contexto: Definição e estado do debate segundo um comentário publicado na Nature Communications em 2018. · Limitações: Posição de um autor; a literatura posterior pode ter acrescentado estudos. · Há divergência publicada: o comentário descreve a ocorrência em mamíferos e humanos como matéria de debate controverso. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Incerto: Estudos epidemiológicos ligam a oferta de alimento na geração dos avós a desfechos de saúde nos netos, mas, segundo Horsthemke, esses achados em coortes humanas únicas ainda aguardam replicação independente. [3] Evidence for transgenerational epigenetic inheritance
  Contexto: Refere-se a estudos de oferta de alimento entre avós e netos, não especificamente à Fome Holandesa. · Limitações: Associação epidemiológica não identifica o mecanismo; o comentário não afirma que ele seja epigenético. · A própria fonte trata esses achados como pendentes de replicação independente. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Consenso científico: Em humanos é impossível descartar a herança ecológica e cultural, ao contrário de animais de laboratório; só os efeitos genéticos podem e devem ser excluídos. [3] Roadmap to proving transgenerational epigenetic inheritance, item 1
  Contexto: Família e sociedade compartilham ambiente, alimentação e cultura, além de genes, entre pais e filhos. · Limitações: Posição de um comentário crítico, não de uma norma publicada por instituição. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Consenso científico: Em experimentos com animais, quando uma fêmea gestante é exposta a um estímulo, é preciso estudar a terceira geração (F3) para excluir efeito direto do estímulo sobre o embrião e suas células germinativas. [3] Roadmap to proving transgenerational epigenetic inheritance, item 1
  Contexto: A gestante (F0), o feto (F1) e as células germinativas do feto (que originam F2) são todos expostos diretamente. · Limitações: Critério proposto num comentário para modelos animais; em humanos o roteiro é considerado difícil de cumprir. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Interpretação: Segundo uma revisão metodológica de 2026, usar como controle quem foi concebido depois da fome pode confundir a comparação, porque as mudanças observadas podem refletir modificações já presentes no óvulo antes da fecundação. [4] Results and discussion, Famine exposure assessment
  Contexto: A revisão inclui o estudo de Heijmans e colegas (2008) entre os que usaram controles concebidos depois da fome. · Limitações: Avaliação crítica de uma revisão; ela mesma não faz uma meta-análise dos estudos. · Crítica metodológica de uma revisão, não resultado empírico novo. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Interpretação: A metilação foi medida no sangue; segundo a revisão de 2026, diferenças no sangue podem refletir respostas sistêmicas, biomarcadores de exposição ou mudança na composição de células imunes, e não mecanismos reguladores nos tecidos que causam doença. [4] Results and discussion, Tissue selection
  Contexto: Heijmans e colegas analisaram sangue total; outros órgãos não estão disponíveis em coortes humanas vivas. · Limitações: A revisão trata de limite geral de estudos em sangue, não mostra que o resultado do IGF2 seja artefato; um estudo anterior citado por Tobi e colegas indica que o IGF2 DMR0 não sofre influência da heterogeneidade das células do sangue. · Limite apontado por revisão; o estudo posterior de Tobi e colegas (2012) discute esse ponto especificamente para o IGF2. · Conferida na fonte (texto integral), conferência automatizada
• Fato estabelecido: Na Grande Fome Chinesa, a revisão de 2026 descreve um estudo (Shen e colegas, 2019) com aumento, e não redução, da metilação de uma posição do IGF2 em expostos; os controles desse estudo eram mais jovens, o que a revisão aponta como viés de idade. [4] Table 1, Shen et al. (2019)
  Contexto: Fome de 1959–1961 na China, amostra de 188 pessoas; o estudo não é uma replicação direta do desenho holandês. · Limitações: Segundo a revisão, os controles pós-fome eram 3–5 anos mais novos, o que introduz viés de idade; faixa de exposição, sangue e posições medidas diferem das do estudo holandês. Li et al. (2019) é citado pela revisão sobre esse viés; nós não lemos esse estudo. · Resultado descrito em segunda mão pela revisão de 2026; não substitui a leitura do artigo original de Shen e colegas. · Conferida em parte (texto integral), conferência automatizada

Fontes

1. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) — Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans
   Heijmans, B. T.; Tobi, E. W.; Stein, A. D.; Putter, H.; Blauw, G. J.; Susser, E. S.; Slagboom, P. E.; Lumey, L. H. · 2008 · Artigo científico original · lida na íntegra · consultada em 12/10/2026 DOI 10.1073/pnas.0806560105
2. PLoS ONE — Prenatal famine and genetic variation are independently and additively associated with DNA methylation at regulatory loci within IGF2/H19
   Tobi, E. W.; Slagboom, P. E.; van Dongen, J.; Kremer, D.; Stein, A. D.; Putter, H.; Heijmans, B. T.; Lumey, L. H. · 2012 · Artigo científico original · lida na íntegra · consultada em 12/10/2026 DOI 10.1371/journal.pone.0037933
3. Nature Communications — A critical view on transgenerational epigenetic inheritance in humans
   Horsthemke, B. · 2018 · Revisão ou síntese científica · lida na íntegra · consultada em 12/10/2026 DOI 10.1038/s41467-018-05445-5
4. Frontiers in Genetics — Epigenetic legacy of early-life undernutrition: methodological lessons from Dutch and Chinese famine studies
   Khatib, H.; Ellsworth, E.; Badhwar, N. · 2026 · Revisão ou síntese científica · lida na íntegra · consultada em 12/10/2026 DOI 10.3389/fgene.2026.1804465

Encontrou um erro? Avise o WikiMundi · Como verificamos